Confessions on a Dance Floor

Confesiones sobre una pista de baile está considerado el álbum más exitoso de toda su carrera, ya que pulverizó varios récords y supuso el «retorno triunfal» de Madonna al liderazgo de la música popular (si bien nunca había estado demasiado lejos).
Para este álbum, Madonna recurrió al joven productor-prodigio Stuart Price, quien había liderado el equipo de músicos de sus dos últimas giras. Era un músico tecno bastante conocido dentro de la profesión, aunque hasta entonces se había centrado en trabajar para anuncios publicitarios en televisión y haciendo remezclas para otros cantantes. Para tales trabajos solía utilizar diversos nombres artísticos (como Jacques Lu Cont y Paper Faces), lo que dificultaba reconocerle.
Stuart Price, según elogios de Madonna, era un ratón de discoteca, con una extensa memoria musical y «con un gusto exquisito» para picotear de géneros y culturas diversas. Eso explica que el álbum Confessions asombrase a la crítica con una acertadísima combinación de ritmos ya clásicos (disco, rock y dance), samples de canciones ajenas y toques sonoros de Oriente Medio y otras culturas. Se inspiraba en New Order, ABBA, Pet Shop Boys, Donna Summer, Giorgio Moroder, la New Wave estadounidense y el estilo electrónico de Goldfrapp o Royksopp. Se podía definir como un compendio de los ritmos bailables de las últimas décadas.
Según varias críticas, el álbum no contenía muchos singles claros (canciones pegadizas). De manera muy sagaz, fue pensado como una serie de canciones mezcladas sin interrupciones en un único set, como si fuese una sesión de DJ, desde ritmos medios que invitan al baile, hasta otros más propios de chill out, pasando por canciones enérgicas. De este modo, el nivel un tanto irregular de las melodías salía favorecido.
El álbum se convirtió en un rotundo éxito comercial, alcanzando el número uno en 41 países de todos los continentes, despojando a Los Beatles del récord que anteriormente poseían. Recibió las críticas más positivas desde Ray of Light (1998) y supuso el sexto premio Grammy para Madonna como Mejor Álbum Bailable/Electrónico. Del álbum se extrajeron cuatro exitosos sencillos: Hung Up (que contiene un sample de la canción Gimme! Gimme! Gimme! (A Man After Midnight) de ABBA), Sorry, Get Together (Unámonos), y Jump (¡Salta!).
Hung Up (Colgada) se convirtió en el primer sencillo en ocupar una posición dentro de los diez primeros sencillos del Billboard Hot 100 desde el tropiezo de American Life en 2003. Con este sencillo rompió otro récord, esta vez destronando al Rey del Rock and Roll, Elvis Presley. Actualmente Madonna es la cantante con más sencillos dentro del top 10 de la lista Hot 100. En todo el mundo, Hung Up superó a Music para convertirse en el sencillo más exitoso de su carrera. El sencillo siguiente, Sorry (Lo siento) se convirtió en su 12º sencillo que alcanzaba el top 1 en el Reino Unido. El tercer corte promocional de Confessions on a Dance Floor fue Get Together (Unámonos), lanzado en el mes de junio de 2006, debutó en el número uno del Billboard Dance

En mayo de 2006, en plena euforia por el éxito de su álbum, Madonna emprendió su gira Confessions Tour por el mundo. Causó una controversia inmediata por la puesta en escena de la balada Live to Tell, ya que ella cantaba colgada de una enorme cruz de espejos. Como era previsible, dicho uso de la cruz fue tachado de irreverencia por círculos cristianos, aunque Madonna acompañaba la actuación de imágenes de la miseria en el mundo, y no había ninguna alusión sexual ni morbosa.
La gira pasó, entre mayo y septiembre de 2006, por Norteamérica, Europa y Asia. Se especulaba que sería la gira de mayor recaudación de todos los tiempos debida a una artista femenina: se estimaba que serían más de 200 millones de dólares debido a los altos precios de las entradas y las altas ventas de entradas, pero sin embargo las estimaciones quedaron rebasadas y una vez más Madonna rompió las criticas y superó las expectativas, ya que el tour generó ganancias por más de 250 millones de dólares, convirtiéndose en la gira musical mejor remunerada de la historia según la revista Forbes, superando el retorno de The Rolling Stones, la gira Vertigo de U2 y todas las demás montadas hasta la fecha.
Tras un largo aplazamiento, el 20 de junio de 2006 Madonna lanzó su documental I'm Going to Tell You a Secret en DVD, el cual alternaba escenas de su vida privada con tomas del The Re-Invention Tour. De este modo, terminó de explotar comercialmente su gira anterior cuando estaba realizando la siguiente. Dicho DVD debutó en la posición 33 del Billboard 200 vendiendo un total de 25,000 copias en su primera semana.
Madonna lanzó su siguiente DVD, el de Confessions Live Tour, el 30 de enero de 2007. Este nuevo proyecto fue editado en dos formatos, uno de los cuales incluía un Cd con varias canciones tomadas del show. Calificada por ella misma como «hiperactiva», Madonna lo siguió demostrando en 2006 como nuevo rostro de la casa de moda H&M. Una parte de la línea fue especialmente diseñada para vestir a Madonna y a sus bailarines durante la Gira Confessions. Las fotografías para la campaña fueron tomadas por el reconocido fotógrafo Rankin en Hollywood. Madonna firmó un contrato válido para todo 2006 que estipulaba la promoción de ropa, y en 2007, en colaboración con la Directora artística de H&M, presentó la colección M by Madonna, bastante más importante, y mejor que la línea anunciada en 2006.